Khoảng từ tháng 8 năm 1859, Vương tế Albert đã mắc bệnh đau dạ dày khá nghiêm trọng[101]. Trong chuyến trở về Coburg vào mùa thu năm 1860, ông tự mình lái chiếc xe kéo bởi bốn con ngựa và không may gặp sự cố. Vì mấy con ngựa cứ tiếp tục chạy không chịu dừng mà trước mắt là một đoàn tàu hỏa đang sắp chạy đến, Albert phải tự cứu mạng mình bằng cách nhảy ra khỏi lưng ngựa[102]. Một trong số những chú ngựa bị cán chết, và Albert bị sốc nặng, mặc dù thương thế không có gì nghiêm trọng.[102] Ông nói với anh trai và con gái lớn của mình rằng ông cảm thấy ngày cuối cùng của mình sắp đến.[103]

Tháng 3 năm 1861, mẹ của Victoria và là cô của Albert, Nữ Công tước xứ Kent qua đời và điều này khiến Nữ vương Victoria cực kì đau buồn. Vương tế Albert, mặc cho cơ thể mang căn bệnh tiềm tàng cũng đành gánh hết tất cả công việc của vợ, dù cho chính ông cũng đang mắc bệnh đau dạ dày mãn tính.[104] Sự kiện công cộng cuối cùng mà ông chủ trì là Lễ khai trương Royal Horticultural Gardens vào ngày 5 tháng 6 năm 1861.[105] Tháng 8, Victoria và Albert đến thăm Curragh Camp, Ireland, ở tại đó Thân vương xứ Wales đang học một khóa quân sự. Trước đó ở tại Curragh, Thân vương xứ Wales được các đồng nghiệp giới thiệu cho một diễn viên người Ireland, Nellie Clifden.[106]

Tháng 11, Victoria và Albert trở về Windsor, và Thân vương xứ Wales trở về Cambridge, nơi ông đang theo học. Hai người anh em họ của Albert, Vua Pedro V và Vương tử Ferdinand của Bồ Đào Nha, mới vừa chết vì sốt thương hàn.[107] Khi đó, Albert nghe được tin đồn từ Câu lạc bộ quý ông và các tờ báo nước ngoài nói rằng Thân vương xứ Wales có quan hệ tình cảm với Nellie Clifden.[108] Albert và Victoria cảm thấy kinh hoàng bởi sự vô ý của con họ; sợ bị tống tiền, scandal và nhất là e ngại rằng Clifden có thể đã mang thai.[109] Mặc dù Albert vẫn còn mang bệnh và ngày càng suy yếu, ông vẫn đi đến Cambridge để gặp Thân vương xứ Wales ngày 25 tháng 11[110] để khiển trách cậu quý tử.[51]Sử liệu không cho ai biết hai người họ nói gì với nhau. Đến cuối tuần Albert bắt đầu phát đau ở lưng và hai chân.[111]

Khi xảy ra sự cố Trent Affair — hai nhà ngoại giao của Liên bang miền Nam Hoa Kỳ bị quân đội miền Bắc bắt giữ trên một con tàu Anh – đe dọa đến quan hệ Anh và Mỹ, Albert dù đang bệnh nặng, nhưng vẫn cố gượng để dàn xếp cuộc thương lượng.[112]

Ngày 9 tháng 12, một bác sĩ của Albert, William Jenner, chẩn đoán ông đã mắc phải bệnh sốt thương hàn. Albert qua đời vào lúc 10:50 chiều ngày 14 tháng 12 năm 1861 tại Phòng Xanh tại Lâu đài Windsor, bên cạnh ông là Victoria và năm trong số chín đứa con (Edward, Alice, Louise, Helena và Arthur; Victoria ở Đức, Leopold ở Pháp, Alfred đang ngồi trên thuyền, và Beatrice (con gái út) đang ở nơi khác).[113][114] Chẩn đoán đương thời nói rằng ông bị sốt thương hàn, nhưng nhiều học giả hiện đại chỉ ra rằng Albert có thể đã mắc bệnh ít nhất hai năm trước khi ông qua đời, có thể đó là một căn bệnh mãn tính, chẳng hạn như bệnh Crohn,[115] suy thận, hay ung thư, là nguyên nhân dẫn đến cái chết của ông.[116]